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Metabolismo tumoral: Nuevas energías para el cáncer, nuevas dianas terapéuticas

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más letales y con mayor prevalencia en el mundo desarrollado1. Entre los factores de riesgo para desarrollar la enfermedad, se encuentran factores relacionados con el estilo de vida, tales como el tabaco, la falta de actividad física y las dietas occidentalizadas ricas en carnes rojas o procesadas y pobres en vegetales2. De hecho, según la OMS, un tercio de todos los cánceres se podrían prevenir modificando aspectos del estilo de vida como la dieta.

Cada vez hay más pruebas que apuntan a una contribución decisiva de estos factores que determinan la cantidad y la naturaleza de la fuente de energía disponible para las células tumorales. De hecho, la reprogramación resurge ahora como uno de los rasgos de identidad del cáncer. Además de las alteraciones del metabolismo de los glúcidos, como el conocido efecto Warburg por el cual las células cancerosas preferentemente derivan el metabolismo de la glucosa hacia la producción de lactato en condiciones aeróbicas3, otras rutas metabólicas exigen una mayor atención. En este sentido, el metabolismo de las grasas representa una importante fuente de energía, de recursos estructurales, biosintéticos y se ha demostrado que es crucial para la invasión y la patogénesis tumoral4,5.

En el grupo de Oncología Molecular y Genómica Nutricional del Cáncer hemos descubierto recientemente una nueva conexión entre el metabolismo lipídico y el CCR que ayuda a comprender el papel de la dieta y el metabolismo en estos tumores. Hemos descrito una relación entre los niveles elevados de enzimas clave para el metabolismo de los lípidos en pacientes con CCR y una mayor agresividad de la enfermedad6. Estas enzimas actúan como una red colaborativa, la acil-CoA sintetasa / estearoil-CoA desaturasa (ACSL/SCD) de red, compuesta por miembros de la familia de enzimas activadores de ácidos grasos ACSL1 y ACSL4 y la desaturasa SCD. Esta red metabólica estimula vías de señalización celular, como Erk, β-Cat y Akt, que confieren las células tumorales una mayor capacidad de migrar e invadir otros tejidos a través de un proceso conocido como transición epitelio-mesénquima (EMT), clave para el desarrollo de metástasis7. Esta red enzimática proporciona una ventaja energética que puede revertirse a través de la reactivación del regulador del balance de energético celular por antonomasia, la quinasa AMPK.

Por lo tanto, este interruptor metabólico ACSL/SCD es un ejemplo de cómo los tumores pueden utilizar diferentes tipos de reprogramación metabólica para aumentar su malignidad en función de sus necesidades y del microambiente en el que se encuentren (Figura 1). Es especialmente destacable el hecho de que el tratamiento con inhibidores específicos de estas enzimas sea capaz de producir la muerte celular de las células tumorales sin afectar a las células sanas. Por lo tanto, el uso de estos fármacos en la práctica clínica como una nueva forma de abordar el metabolismo tumoral podría representar una prometedora estrategia terapéutica para el tratamiento del CRC.

Figura 1: La acción combinada de ACSL1, ACSL4 y SCD proporciona una ventaja energética a las células tumorales capaz de estimular varias vías celulares de EMT y supervivencia. El metabolismo lipídico deriva el metabolismo tumoral de tipo Warburg hacia uno tipo EMT conllevando una ganancia de capacidades migratorias e invasivas. Este proceso puede revertirse tras la reactivación de la señalización de la vía de AMPK.

Referencias bibliográficas

1.             Siegel, R., Naishadham, D. & Jemal, A. Cancer statistics, 2012. CA. Cancer J. Clin. 62, 10–29 (2012).

2.             Esposito, K. et al. Colorectal cancer association with metabolic syndrome and its components: a systematic review with meta-analysis. Endocrine 44, 634–647 (2013).

3.             Warburg, O. On the origin of cancer cells. Science 123, 309–314 (1956).

4.             Carracedo, A., Cantley, L. C. & Pandolfi, P. P. Cancer metabolism: fatty acid oxidation in the limelight. Nat. Rev. Cancer 13, 227–232 (2013).

5.             Nomura, D. K. et al. Monoacylglycerol lipase regulates a fatty acid network that promotes cancer pathogenesis. Cell 140, 49–61 (2010).

6.             Sánchez-Martínez, R. et al. A link between lipid metabolism and epithelial-mesenchymal transition provides a target for colon cancer therapy. Oncotarget 6, 38719–38736 (2015).

7.             Nieto, M. A. & Cano, A. The epithelial-mesenchymal transition under control: global programs to regulate epithelial plasticity. Semin. Cancer Biol. 22, 361–368 (2012).

 

 

 

Fecha: 
Monday, June 27, 2016